Free Web space and hosting from dzaba.com
Search the Web

Udruzenje mladih ljudi - Entuzijazam (UMLjE - Vranje) | Prethodna iskustva | Najlepse slike iz prirode | Na cemu trenutno radimo | Sta smo objavili | Linkovi gde nas mozete pronaci | Rad 1 -Ucestalost HBsAg i HCV antitela kod dobrovoljnih davalaca krvi u sluzbi za transfuziju krvi u Vranju | Rad 2 -Potrosnja krvi po krvnim grupama i dijagnozama u OJ Bolnica Vranje 1998. god. | Rad 3 -Transfuzijsko lecenje i potrosnja krvi u OJ Bolnica u 1999.god. | Rad 4 -Transfuzijsko lecenje anemije bolesnika na hemodijalizi u 2000. god. | Rad 5 -Urodjene trombofilije i trudnoca | Rad 6 - PROFILAKSA THROMBOPHILLIAE U TRUDNOCI | Rad 7 - MOTIVACIJA DAVALASTVA KRVI - nasa iskustva - | Brosura - MOTIVACIJA DAVALASTVA KRVI

URODjENE TROMBOFILIJE I TRUDNOCA
C677T- MUTACIJA GENA ZA MTHFR




-Prikaz slucaja-

Autori: Dr Dusan Jovanovic, Aleksandar Milenkovic*
Saradnik: Jovica Antic

-Sluzba za Transfuziju krvi Vranje
i Gineka Vranje*



UVOD

Koncentracije proteina plazme ukljucenih u proces koagulacije menjaju se tokom normalne trudnoce sto remeti ravnotezu koja postoji izmedju prokoagulantnog i antikoagulantnog sistema. Ove promene obuhvataju povecanje aktivnosti faktora koagulacije, povecano stvaranje fibrina i supresiju fibrinolize. Na ovaj nacin se fizioloskim mehanizmima smanjuje rizik od gubitka krvi u trudnoci, ali se poveceva rizik od pojave tromboze. Usled tromboze placentarnih krvnih sudova moze se javiti placentarna insuficijencija koja dovodi do pojave ponavljajucih abortusa, zastoja u rastu fetusa, eklampsije, intrauterine smrti ploda i prevremenog porodjaja.(4)


HOMOCISTEIN- METABOLIZAM I ULOGA U PATOFIZIOLOSKIM PROCESIMA

Homocistein, glavni metabolit metionina je aminokiselina. Ubraja se u karakteristicna amino tiolna jedinjenja i ukljucen je u vrlo vazne metabolicke puteve u organizmu.
1962. godine Carson i Neil objavili su rad u kome opisuju slucaj dve mlade osobe sa teskom mentalnom retardacijom, i povisenim nivoom homocisteina u urinu. Period od 1991- 1998. godine je vreme obimnih komparativnih studija sa ciljem utvrdjivanja veze izmedju javljanja rane arterijske koronarne bolesti i povecanog nivoa homocisteina u plazmi.(1)
Evidentne greske u metabolizmu homocisteina izazvane su genetskim alternacijama, koje se odrazavaju na pravilnu sintezu cistation-sintetaze i metilentetrahidrofolat-reduktaze (MTHFR). Metilentetrahidrofolat reduktaza omogucava konverziju 5,10 metilentetrahidrofolata u 5 metilentetrahidrofolat, u prisustvu NADPH. 5 metilentetrahidrofolat je supstrat za cijankobalamin zavisnu metionin sintetazu. Termolabilna forma enzima, poznata kao tMTHFR, je cest pratilac koronarne arterijske bolesti. Najcesca mutacija koja vodi ka ispoljavanju termolabilnosti enzima, je poznata kao C677T. izazvana je alanin valin supstitucijom. Kao posledica postojanja tMTHFR dolazi do nagomiolavanja homocisteina i hiperhomocisteinemije. Nije do kraja potpuno razjasnjeno da li je rizik za pojavu hiperhomocisteinemije veci kod homozigota ili heterozigota, ali je evidentan vrlo vazan uticaj folata na suzbijanje negativne ekspresije tMTHFR.(2) Brojne studije su pokazale da je najcesci razlog umerene hiperhomocisteinemije nedostatak vitamina. Vitamini deluju kao kofaktori, koji potpomazu ispoljavanje kataliticke sposobnosti enzima u metionin-homocistein-metionin ciklusu. To su cijankobalamin, piridoksal fosfat i folna kiselina. Raspon koncentracija kod zdravih osoba iznosi od 5 do 15 mol/l. (1)
Pacijenti sa homozigotnom homocisteinemijom pokazuju sklonost ka venskim i arterijskim trombozama. Dokazano je da homocistein menja balans izmedju prokoagulantnih i antikoagulantnih faktora. Selektivna inhibicija delovanja i sekrecije trombomodulina, redukcija aktivacije proteina C i aktivacija proteoliznog aktivatora faktora V, su neka od karakteristicnih dejstva homocisteina. Sa hiperhomocisteinemijom detektovana je i smanjena aktivnost antitrombina III.(3)


Tabela 1

TROMBOFILIJE

Kod jednog broja bolesnika sa trombozom dokazan je urodjeni ili steceni poremecaj hemostaze, koji doprinosi nastanku rekurentnih tromboza. Postojanje takvog poremecaja naziva se trombofilijom. Trombofilije se dele na urodjene, stecene i mesovite koje predstavljaju kombinaciju urodjenog i stecenog poremecaja. Najcesce su:
- Nedostatak antitrombina III,
- Nedostatak proteina C,
- Nedostatak proteina S,
- Rezistencija na aktivirani protein C,
- Mutacija protrombina 20210,
- Hiperhomocisteinemija i dr.(5)


(tabela 1)


urodjene trombofilije
nedostatak antitrombina III
nedostatak proteina C
nedostatak proteina S
rezistencija na APC
mutacija protrombina 20210A
nedostatak heparin kofaktora II
poremecaj trombomodulina
nedostatak plazminogena
nedostatak XII faktora
displazminogenemija
nedostatak PA(plazmin aktivator)
nedovoljno oslobadjanje PA
visak inhibitora PA
disfibrinogenemija
nedostatak inhibitora tkivnog faktora
homocistinurija
mesovite trombofilije
hiperhomocistinemija(tMTHFR)
nivo FVII>150%
visok nivo fibrinogena
stecene trombofilije
lupus antikoagulans
antikardiolipinska antitela
inhibitori AT III-PC-PS;


Tromboza se u bolesnika sa urodjenom trombofilijom javlja u mladjem zivotnom dobu, obicno pre 45 godina, cesto se ponavlja i komplikuje embolijama. Na urodjenu trombofiliju treba posumnjati ako postoji anamnesticki podatak o ponavljanim tromboembolijama, bez jasno predisponirajucih uslova, kod mladjih osoba, sa pozitivnom porodicnom anamnezom o trombozama, kod pulminantne neonatalne purpure, nekroze koze indukovane oralnim antikoagulansima, kod zena sa dva ili vise spontana pobacaja ili sa trombozom u trudnoci. (6)


HIPERHOMOCISTEINEMIJA

Najcesci genski defekt koji dovodi do umerene hiperhomocisteinemije nastaje zbog poremecaja u sintezi enzima MTHFR. Gen za MTHFR nalazi se na kratkom kraku hromozoma 1 (p36.3). Nedostatak MTHFR je vrlo redak poremecaj i do danas je opisano oko 50 slucaja u svetskoj literaturi. (7)
Termolabilna tMTHFR je faktor rizika za nastanak hiprehomocisteinemije narocito ako je nivo folata u plazmi smanjen. Ako je kolicina folata adekvatna homozigoti ne pokazuju hiperhomocisteinemiju. Ta genetsko-nutriciona interreakcija pokazuje da dovoljna kolicina folata moze da prevazidje genetski poremecaj i prevenira nastanak hiperhomocisteinemije. Uz nedostatak folata od znacaja je i nivo vitamina B6 i B12 kao i primena lekova koji deluju na metabolizam folata kao sto su metotreksat i antikonvulziv.
Mehanizam nastanka tromboze u hiperhomocisteinemiji moze se pripisati smanjenju sinteze prostaciklina, aktivaciji faktora V, inhibiciji APC, smanjenju ekspresije trombomodulina i blokadom vezivanja tPA za endotelne celije. (8)


LECENJE BOLESNIKA SA TROMBOFILIJOM

Kada se identifikuje bolesnik sa urodjenom trombofilijom neophodno je ispitati clanove porodice, jer je preko 50% zahvaceno istim poremecajem. Kod zena sa urodjenom trombofilijom kontraindikovana je primena oralnih kontraceptiva. Sve pacijente sa dokazanom trombofilijom treba pazljivo pratiti u toku hirurskih, medicinskih i obsteterickih intervencija koje nose povecan rizik od tromboze. U tim slucajevima treba primeniti profilakticku antikoagulantnu terapiju i izvrsiti adekvatnu supstituciju.
Zbrinjavanje trudnica sa urodjenom trombofilijom predstavlja poseban problem. Incidenca tromboza u trudnoci i postpartalno je veca kod zena sa nedostatkom antitrombina (18% i 33%) nego sa nedostatkom proteina C (7% i 19%) ili proteina S (0% i 17%). Takodje kod 60% trudnica sa trombozom dokazana je rezistencija na APC. U trudnoci subkutano davanje heparina predstavlja terapiju izbora zbog svoje efikasnosti i sigurnosti za plod. Trudnice sa visokim rizikom od tromboze treba da primaju subkutano heparin na 12 sati u drugom i trecem trimestru i sest nedelja postpartalno. (6)


PRIKAZ SLUCAJA

Pacijentkinja J.V. stara 26 godina javila se na pregled zbog ponavljanih gubitaka ploda u drugom trimestru trudnoce. Na osnovu anamneznih podataka o predhodna tri spontana abortusa i to u 24, 28. i 26. nedelji trudnoce, a bez klinickih i laboratorijskih dokaza o postojanju bilo kakvog patoloskog stanja kod majke javila se sumnja na postojanje stanja hiperkoagulabilnosti u trudnoci (sa sumnjom na placentarnu insuficijenciju). Sem toga pacijentkinja je bila konstantno u anemiji. Iz porodicne anamneze dosli smo do podatka da bliza rodjaka (tetka) ima rekurentne tromboze vena podkolenice.
Kao prvi korak u daljem ispitivanju pored klasicnih screening testova koagulacije uradjen je i screening test za rezistenciju na APC (u institutu za transfuziju krvi-Beograd). Kako je rezultat testa za rezistenciju na APC bio na granici pozitivnog tj. nejasan, primenjeno je molekularno ispitivanje. Tada je PCR metodom utvrdjena mutacija gena za enzim MTHFR C677T, (na Institutu za molekularnu genetiku i geneticko inzenjerstvo Beograd), kao i da je pacijentkinja homozigotni nosilac. Zbog toga je sproveden sledeci terapijski postupak:
6 meseci pre planirane eventualne naredne trudnoce propisana je terapija folnom kiselinom, vitaminom B6 i vitaminom C.
Nakon utvrdjivanja trudnoce (ultrazvuk) nastavljeno je sa istom terapijom.
Od sesnaeste nedelje trudnoce ukljucen je preparat gvozdja (tabl Heferol), a od dvadeset trece nedelje uveden je u terapiju niskomolekularni heparin (amp. Fraxiparin). U osamnaestoj nedelji trudnoce takodje je primenjena terapija niskomolekularnim heparinom u narednih 5 dana period uspostavljanja fetomateralne cirkulacije.
Pacijentkinja je dobila i po jednu jedinicu deplazmatisanih eritrocita (18. i 25. nedelja trudnoce).
Vrednosti Er, Hb i Hct na pocetku tretmana su ukazivale na srednje tesku anemiju. U toku tretmana stanje se poboljsavalo da bi se normalizovalo u periodu oko 24 nedelje trudnoce.(Tabela 2)


Er Hb Hct
6 meseci pre trudnoce (na pocetku tretmana) 3,3x10 90 31%
pocetak trudnoce
(6.nedelja) 3,65x10 101 34%
16.nedelja 3,78x10 105 35%
24.nedelja 4,10x10 126 37%
32.nedelja 3,85x10 116 36%
Tabela 2


ZAKLJUCAK


U 39 nedelji trudnoce u GAK Narodni Front pacijentkinja je rodila zivo dete TT 2,9 kg i tri dana nakon porodjaja otpustena je kuci u dobrom stanju. Pod terapijom niskomolekularnim heparinom je jos dve nedelje postpartalno.
Naknadnim molekularnim ispitivanjem partnera PCR metodom nadjeno je da je i suprug nosilac mutacije C677T za enzim MTHFR takodje kao homozigot.



LITERATURA


1. Mirkovic D, Majkic N, Ignjatovic S, homocistein, hemija, metabolizam i uloga u patofizioloskim procesima; Jugoslovenska medicinska biohemija 22, Beograd 2003.
2. Mudd SH, Levy HL, Skvoby F. The Metabolic Basis of Inherited Disease. New york; Mc Graw-Hill,1989.
3. Hankey GJ, Eikelboom JW Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999.
4. Vodnik T, Ignjatovic S, Majkic N, Singh. Parametri hemostaze kao pokazatelji hiperkoagulabilnosti u trudnoci; Jugoslovenska medicinska biohemija 22 Beograd 2003.
5. Elezovic I. Urodjene i stecene trombofilije. Bilten za transfuziologiju, Beograd 2000.
6. Bauer AK: Management of Patients with Hereditary Defects Predisposing to Thrombosis Including Pregnant Women. Thromb Haemost 1995;74(1):94-100.
7. Rozen R: Genetic predisposition to hyperholecysteinemia: deficinency of methylentetrahydrofolate reductase. Thromb haemost 1997;78(1):523-5266.
8. Selhub J, D Angelo A: Hyperhomocysteinemia and thrombosis: acquired condition. Thromb Haemost 1997;78(1):527-531.

Sugestije mi mozete slati na e-mail: ducko@verat.net